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文件名稱 |
滅菌管理操作規程 |
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《藥品生產質量管理規范》2011年修訂版 |
印 數 |
3份 |
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辦公室 |
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生產部、質量保證部、工程設備部 |
實施日期 |
年
月 日 |
目 的：加強滅菌管理，保證滅菌效果。
范 圍：本規程適用于滅菌管理。
職 責：車間主任、工藝員、操作工對本規程的實施負責。
內 容：
1定義
1.1滅菌 系指物理或化學等方法殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的手段。
1.2滅菌法：系指殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的方法和技術。
1.3 采用滅菌方法的主要目的是：殺滅或除去所有微生物繁殖體和芽胞，**大限度地提高藥物制劑的安全性，保護制劑的穩定性，保證制劑的臨床療效。
1.4無菌保證水平指滅菌后，一個被滅菌品中（或上）單個活菌存在的概率。
SAL 取的量值通常為10-6 或10-3。用這個量值來評價無菌保證時，10-6 比10-3 的滅菌保證水平要好得多。
1.5滅菌程序
：指使物體成為無菌的一系列運行參數（例如時間、溫度、壓力）和條件組成的程序。
1.6 滅菌程序的性能確認 指有文件及記錄的確認，以證明一個系統，根據書面的預先確定的技術標準并在規定的運行環境中運行時，能夠始終如一地完成或控制所要求的滅菌活動。
2 滅菌法的分類
2.1 物理滅菌法：物理滅菌技術是利用蛋白質與核酸具有遇熱、射線不穩定的特性，采用加熱、射線和過濾方法，殺滅或除去微生物的技術稱為物理滅菌法，亦稱物理滅菌技術。
2.2 物理滅菌法包括干熱滅菌、濕熱滅菌、除菌過濾法和輻射滅菌，我公司目前不使用輻射滅菌
2．3化學滅菌法：系指用化學藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法，可分為氣體滅菌劑和液體滅菌劑。目前我公司不使用化學滅菌法，使用消毒劑輔助消毒，用臭氧環境消毒，不列為滅菌，只是作為環境控制措施。
3 滅菌控制基本原則
3.1 無菌制劑及無菌制劑使用的所有與藥品**終接觸物品在工藝設計及操作時盡可能采用加熱方式進行**終滅菌。
3.2 **終滅菌產品中的微生物存活概率（即無菌保證水平，SAL）不得高于10-6、對熱穩定的物品，可采用過度殺滅法，其SAL應≤10-12。采用濕熱滅菌方法進行**終滅菌的，通常標準滅菌時間F0值應當大于8分鐘，流通蒸汽處理不屬于**終滅菌，制劑的滅菌工藝設計盡可能的采用過渡滅菌；
3.3 濕熱滅菌的器具、過濾器、包裝材料、管路等耐高溫的物品，采用過度滅菌法即F0 **少為12分鐘的滅菌程序，過度滅菌法要求濕熱滅菌121℃15 分鐘以上。
3.4公司干熱滅菌采用過度殺滅法。用于能承受更多的熱輻射而不出現不良反應的物品如不銹鋼、玻璃器具、可耐干熱的包裝材料（瓶）。采用180℃2小時、250℃45分鐘、320℃8分鐘。
3.4公司生產的凍干制品及注射劑滅菌工藝F0值小于8分鐘等對熱不穩定的產品，采用無菌生產操作及過濾除菌的替代方法，來保證無菌效果。
3.5 滅菌工藝選擇原則
3.5.1依據產品的性質及被物品的性質采用濕熱、干熱、過濾除菌的方式進行滅菌，各種滅菌方式必須符合其特定的適用范圍，滅菌工藝必須與注冊批準的要求相一致，并經過驗證。滅菌工藝選擇原則見附件1
3.5.2 熱穩定性不很好的產品采用，殘存概率法，通過控制工藝過程的微生物污染和滅菌工藝參數使產品無菌，滅菌過程8≤ F0<12分鐘，**終滅菌工藝－無菌保證值不小于6；
3.5.3熱穩定性好的產品（器具、包材等），采用過度滅菌法，徹底殺滅任何污染的微生物為實現無菌，**終滅菌工藝－無菌保證值不小于6，F0不低于12。特定條件下F0值可低于8。
3.5.4 熱穩定性很差的產品，F0值低于8的滅菌工藝，以無菌生產工藝為基礎，滅菌是提高無菌保證水平的輔助手段不計算F0值，污染概率不大于0.1%，即非**終滅菌工藝－無菌保證值不大于3，產品采用無菌灌裝工藝。密封后可適當加熱以提高無菌保證水平，用于部分小容量注射劑；密封后完全不加熱－凍干粉針。#p#分頁標題#e#
3.5.5.過度殺滅方法提供的無菌保證水平
SAL≤6。冷點處濕熱滅菌F0 ≥12、干熱滅菌FH≥1365，實現生物指示劑下降**少12 個對數單位滅菌時間。
3.6 滅菌程序（設備）確認
3.6.1滅菌工藝（設備）在投入使用前，必須采用物理檢測手段和生物指示劑，驗證其對產品或物品的適用性及所有部位達到了預期的滅菌效果；
3.6.2按照供應商的要求保存和使用生物指示劑，并通過陽性對照試驗確認其質量。使用生物指示劑時，應當采取嚴格管理措施，防止由此所致的微生物污染。
3.6.3 滅菌設備及工藝驗證要包括但不限于以下內容：
3.6.3．1濕熱滅菌：空載、滿載、熱穿透確認；**冷點確認：生物挑戰實驗；均勻度實驗；滅菌程序：溫度、升溫時間、保溫時間、降溫時間、脈動、真空度、裝在數量、排列方式等。
3.6.3.2干熱滅菌：空載、滿載、熱穿透確認；**冷點確認：細菌內毒素挑戰實驗；均勻度實驗；滅菌程序溫度、滅菌升溫時間、保溫時間、降溫時間、潔凈度裝在數量、排列方式等。
3.6.3.3 除菌過濾：濾器的完整性實驗（濾器出廠挑戰性試驗、起泡點試驗）；過濾的溫度、壓力、Ph、流量、**大過濾量確認等。
3.6.3.3滅菌設備需做做：設計確認、安裝確認、運行確認、性能確認。
3.6.4滅菌程序性能確認合格標準
3.6.4.1 在驗證方案中清楚地明確物理和生物確認的合格標準。這些標準根據待滅菌產品的類型、采用的滅菌方法、適當的法規要求以及在滅菌程序開發時確定的運行參數等確定。
3.6.4.2 典型的物理確認的合格標準示例如下：
3.6.4.2.1用熱穿透探頭測得超過設定溫度的**短及**長時間
3.6.4.2.2F0 FH的下限及上限
3.6.4.2.3 滅菌階段結束時的**低F0 、FH值
3.6.4.2.4滅菌階段的**低和**高壓力、溫度
3.6.4.2.5飽和蒸汽溫度和壓力之間的關系
3.6.4.2.6滅菌階段腔室的**低和**高溫度
3.6.4.2.7熱穿透溫度探頭之間的**大溫差或F0、FH 的變化范圍
3.6.4.2.8熱分布試驗中溫度探頭間的**大溫差
3.6.4.2.9**長平衡時間
3.6.4.2.10**少正常運行的探頭數
3.6.4.2.11典型的生物確認合格標準示例如下：
3.6.4.2.11.1微生物挑戰試驗中，孢子的對數下降值符合預期標準
3.6.4.2.11.2規定的陽性和陰性對照符合設定要求
3.6.4.2.12 干熱滅菌設備滅菌室內的潔凈度；處內毒素挑戰實驗。
3.6.4.2.13 除菌過濾的挑戰實驗（廠家做使用時檢查數據）起泡點試驗。
3.6.3通過驗證確認滅菌設備腔室內待滅菌產品和物品的裝載方式以及滅菌程序；經過驗證確認過濾器的有效性。
3.6.4 定期對滅菌工藝及設備的有效性進行再驗證（每年**少一次）。設備重大變更后，須進行再驗證。應當保存再驗證記錄。過濾器使用前、使用后均起泡點實驗以確認其完整性。
3.7 所有的待滅菌物品均須按規定的要求處理，以獲得良好的滅菌效果，滅菌工藝的設計應當保證符合滅菌要求。
3.8有明確區分已滅菌產品和待滅菌產品的方法。每一車（盤或其它裝載設備）產品或物料均應貼簽，清晰地注明品名、批號并標明是否已經滅菌。必要時可用濕熱滅菌指示帶加以區分。
3.9 滅菌設備采用雙飛結構，已滅菌、未滅菌出入口不在一個房間內，防止混淆。
3.10每一次滅菌操作應當有滅菌記錄，并作為產品放行的依據之一。
4 滅菌工藝的風險評估與控制
4.1 滅菌工藝
4.1.1 熱穩定性不很好的產品采用，殘存概率法 F0 8-12，可用于小容量注射劑
4.1.1.1 潛在風險：滅菌程序的
F0值偏低；后果：滅菌不徹底。
4.1.1.2 措施：設計與選用優良的滅菌設備，充分的驗證，嚴格的日常管理。選用優良滅菌釜，熱均勻性好，多點溫度控制，防止二次污染；驗證熱穿透標準
8≤
F0平均－
3SD ≤
F0平均＋
3SD≤
12；溫度探頭每
6個月校驗一次，每年再驗證熱穿透；微生物挑戰試驗體現**差條件
4.1.1.2質量風險評估:滅菌釜的設計和驗證可保證滅菌工藝的適用性，即產品能均勻受熱，使其F0達到8-12;微生物挑戰試驗證明F0在**小時，產品滅菌前污染量≤1000 CFU/瓶，且污染菌在產品中D值≤1分鐘時，無菌保證水平≤10-6
4.1.1.3 結果不會發生二次污染。
4.1.1.4 風險水平：可以接受。
4.2 熱穩定性好的產品（濕熱滅菌以用于器具、包材、服裝等耐濕那高溫物品以及耐高無溫藥品；干熱滅菌適用于耐高溫但不適于濕熱或可被濕熱破壞的物品，如玻璃、金屬設備、器具，不需濕氣穿透的油脂類等），采用過度滅菌法。
4.2.1質量風險評估：很少發現自然生成的微生物的D121℃值大于0.5 分鐘。過度殺滅設計法假設的初始菌數量和耐熱性都高于實際情況。大多數微生物的耐熱性都比較低，因此，過度殺滅的滅菌程序能提供很高的無菌保證值。由于該方法已經對初始菌數量及耐熱性作了**壞的假設，因此從技術角度看，對被滅菌品不需要進行常規的初始菌監控。
4.2.2 結果 無菌保證效果好
4.2.3潛在風險：低
4.2.4風險水平：可以接受。
4.2.5 過度殺滅法，可選用濕熱滅菌或干熱滅菌法，保證其無菌保證水平小于6，原則上能選用濕熱的用濕熱。干熱滅菌又出熱源功能。#p#分頁標題#e#
4.3 熱穩定性很差的產品：無菌灌裝產品；F0值低于8的滅菌工藝。
4.3.1 潛在風險:除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，除菌效果依賴過濾器的微生物截留能力，是滅菌方法中風險**大的方式。
4.3.2 措施：確認采用的過濾器為“除菌級”的，即“除菌過濾器”。 完成相關的標準方法驗證和工藝驗證。對過濾藥液所用的時間、濾出總量、過濾器二側壓力（壓差）進行控制規定過濾器的重復使用次數，做濾器完整性實驗，兩只串聯使用，嚴格非滅菌制劑管理?？刂粕a環境、生產設備、人員、以及滅菌操作、除菌操作、模擬灌裝等手段嚴格控制，對關鍵要素進行驗證，以確保無菌水平。
4.3.3潛在風險：中等：此風險要求采用控制措施，通過提高可檢測性及/或降低風險產生的可能性來降低**終風險水平。所采用的措施可以是規程或技術措施，但均應經過驗證。
4.3.4 風險水平：可以接受。
4.4 被滅菌原材料和內包裝材料的風險評估與控制
4.4.1 潛在風險：微生物質量缺陷，滅菌過程與被污染的細菌量有線性關系，因此，被滅菌材料的污染水平直接影響滅菌效果。
4.4.2 后果：可導致產品滅菌前微生物含量失控
4.4.3 產生風險的原因：供應商質量保證不完善；注射用水系統設計或管理不完善；清潔不徹底；環境造成被滅菌物品被二次污染。
4.4.4 管理措施：采購標準控制原輔料微生物限度；供應商均按
SOP規定經過嚴格篩選；必要時檢查微生物含量，嚴格管理倉儲條件；包材定點采購，防止淋濕和昆蟲污染；注射用水
80℃以上高速循環；按照
SOP對總回水口每日取樣，對其它使用點每周循環檢驗微生物和內毒素；對被滅菌物品按清潔規程清潔并在規定的環境位置存放，在清潔后規定時間滅菌
4.4.5風險水平：年度質量回顧證明質量穩定，可以接受
4.5滅菌前各工序風險評估
4.5.1潛在風險：滅菌前微生物失控
4.5.2后果：超出已驗證的滅菌工藝的范圍，導致滅菌不徹底
4.5.3原因：設備清潔、消毒不當；包裝容器清洗不當；生產環境和操作人員引；關鍵設備偏差；殘留微生物在適宜的條件下繁殖
4.5.4管理措施
4.5.4.1監控:制定滅菌前微生物含量警戒、糾偏、合格標準；
SOP保證滅菌前微生物含量樣品的代表性；樣品應反映**差情況；年度質量回顧可反映整體狀況
4.5.4.2設備清潔:管理設備的狀態；驗證的CIP和SIP程序及清潔規程；控制關鍵參數：水溫，清潔劑濃度，流速，時間，閥門的開閉，蒸汽溫度，壓力等；SOP詳細規定各種生產計劃模式下清潔周期與有效期
4.5.4.3消除生產環境和人員造成的污染；符合動態標準的潔凈區；備料和配液為C級；灌裝為B級背景下的局部A級；壓蓋為B級背景下的局部A級；A級下微粒監測，C級區每周監測； 進行DOP測試。
4.5.4.4工藝和關鍵設備偏差；控制各步驟的時限選用G際**廠商的藥液過濾器，使用前后完整性測試，使用周期經過驗證；發生偏差后增補滅菌前微生物含量樣品；SOP明確規定了發生諸如停電、通風系統故障、環境衛生狀況超標等偏差后應采取的相應措施；洗瓶設備經清洗效果和微生物殘留驗證。設置了洗瓶水過濾器壓差和水壓低限保護傳感器。
4.5.5 風險評估
4.5.5．1 每年對滅菌前微生物檢查結果的回顧性評價，用以證明風險得到了有效的控制；對生產環境動態監控數據回顧性評價用以證明潔凈環境狀況良好；保證關鍵生產設備得到良好維護，極少發生偏差。符合上述要求后滅菌前各工序風險可以接受。
4.6 滅菌工序的風險評估
4.6.1 潛在風險：滅菌不完全或過度滅菌；二次污染；已滅菌產品和未滅菌產品混淆。
4.6.2 后果：達不到無菌保證的要求
4.6.3.原因：記錄儀表故障；關鍵滅菌參數數據失真；設備偏離驗證狀態；熱交換器泄漏，導致熱傳遞介質染菌；過濾器選擇不當；完整性檢查不符合標準；管理不當
4.6.3 管理措施：
4.6.3．1 滅菌程序：啟動滅菌程序之前，操作人員必須確認滅菌設備、滅菌工藝、測溫探頭均在驗證或校驗的有效期內，設備完好、滅菌工藝為現行的；滅菌全過程處在自動控制系統和監測顯示系統兩套相互獨立的監控系統以及操作人員的監督之下。選擇知名品牌的過濾器并檢查其適用性及挑戰性實驗情況；滅菌后使用及接使用后做好起泡點實驗保證除菌效果；在規定溫度、壓力、流量、過濾量、時間內過濾；對冷卻用的注射用水取樣檢查微生物水平。每季度對熱交換器進行泄漏檢測。
4.6.3．2 防止混淆：整個滅菌工序所在區域與外界隔離；待滅菌區與已滅菌區之間上隔離；在每個滅菌產品上放置滅菌標識；滅菌結束后的產品必須在已滅菌區卸載，并計數。封簽的解封由雙人負責；嚴格的物料平衡。采用自動化滅菌車裝載與卸載設備，**大限度地避免人員操作帶來的風險。
4.6.4風險評估：對滅菌產品與未滅菌產品的混淆事件檢查；對滅菌參數進行檢查；對起跑點實驗數據檢查；對滅菌驗證及數據進行檢查；發生熱交換器泄漏檢查；對歷史數據進行分析。如上述檢查均在控制范圍內則風險水平評級：可以接受。
5 滅菌（除菌）方法
5.1 熱力滅菌基本要求
5.1.1熱力滅菌通常有濕熱滅菌和干熱滅菌，符合以下要求：#p#分頁標題#e#
5.1.1.1在驗證和生產過程中，用于監測或記錄的溫度探頭與用于控制的溫度探頭分別設置，設置的位置應當通過驗證確定。每次滅菌均需記錄滅菌過程的時間-溫度曲線。 采用自控和監測系統的，需經過驗證，保證符合關鍵工藝的要求。自控和監測系統應當能夠記錄系統以及工藝運行過程中出現的故障，并有操作人員監控。定期將獨立的溫度顯示器的讀數與滅菌過程中記錄獲得的圖譜進行對照。
5.1.1.2可使用化學或生物指示劑監控滅菌工藝，但不得替代物理測試。
5.1.1.3監測每種裝載方式所需升溫時間，且從所有被滅菌產品或物品達到設定的滅菌溫度后開始計算滅菌時間。
5.1.1.4有措施防止已滅菌產品或物品在冷卻過程中被污染。除非能證明生產過程中可剔除任何滲漏的產品或物品，任何與產品或物品相接觸的冷卻用介質（液體或氣體）應當經過滅菌或除菌處理。
5.2濕熱滅菌
5.1 定義：濕熱滅菌法系指物質在
滅菌器內利用高壓蒸汽或其他熱力學滅菌手段殺滅細菌，具有穿透力強，傳導快，滅菌能力甚強、蒸汽－濕熱滅菌本身具備無殘留，不污染環境，不破壞產品表面，并容易控制和重現性好。熱力學滅菌中**有效及用途**廣的方法。
5.1.1用于藥品、藥品的溶液、配液系統、不銹鋼容器、灌裝器具、玻璃器械、培養基、無菌衣、敷料以及其他遇高溫與濕熱不發生變化或損壞的物質。
5.1.2濕熱
滅菌器：公司用脈動真空
滅菌器，
5.1.3滅菌介質：與藥業接觸物品用純蒸汽
5.1.4 管理原則
5.1.4.1濕熱滅菌工藝監測的參數應當包括滅菌時間、溫度或壓力。腔室底部裝有排水口的滅菌柜，必要時應當測定并記錄該點在滅菌全過程中的溫度數據。滅菌工藝中包括抽真空操作的，定期對腔室作檢漏測試。
5.1.4.2除已密封的產品外，被滅菌物品應當用合適的材料適當包扎，所用材料及包扎方式應當有利于空氣排放、蒸汽穿透并在滅菌后能防止污染。在規定的溫度和時間內，被滅菌物品所有部位均應與滅菌介質充分接觸。
5.2 濕熱滅菌程序
5.2.1 多孔/堅硬物品滅菌程序：
多孔/堅硬裝載是指以直接接觸飽和蒸汽來實現滅菌目的的物品，當蒸汽在被滅菌物表面冷凝時，發生熱量轉移。用于多孔/堅硬裝載包括真正的多孔物（如過濾器、濾膜、織物、膠塞、管道）和堅硬的物品（如不銹鋼器具、零部件等）。選擇飽和純蒸汽滅菌程序。不需要針對每類物品建立特殊的滅菌程序，可以建立能夠獲取**低無菌保證的標準化滅菌程序。
5.2.1.1確認裝載的**冷點確認:在腔室熱穿透試驗以前，進行熱分布測試，畫出裝載的分布圖，以確定單個被滅菌品中適當的監控點位置，確定產品或包裝中**難加熱的部位。并以此**冷點作為監控對比點。
5.2.1.2裝載的準備：多孔/硬裝載的準備方式可有多種，包括但并不局限于以下示例：
5.2.1.2.1用可穿透蒸汽和空氣的包裝材料將裝載包扎（如不脫落纖維的紙或其他材料）
5.2.1.2.2加蓋但不封閉的裝載，桶/盒（如帶孔的不銹鋼桶/盒）
5.2.1.2.3無菌制造工藝中所用的物品必須包裝，以便在使用之前保持無菌狀態。
5.2.1.2.4蒸汽熱穿透包裝材料需考慮空氣和冷凝水的去除；也是免遭微生物污染的保護屏障。
5.2.1.2.5帶有通氣口或過濾器的生產設備，其設計應能夠確保在滅菌過程中壓力迅速達到平衡。
5.2.1.2.6在滅菌之前需要確認通氣口處于開啟的狀態，且在去除空氣過程中不會被任何用來保護產品的包扎材料所堵塞。
5.2.1.2多孔/固體物品的裝載方式
5.2.1.2.1裝載開始前，要確認裝載的類型和方式與驗證相一致。應考慮滅菌效果和生產效率的以下方面：
5.2.1.2.2裝載不能接觸腔室的內壁
5.2.1.2.3采用有孔的架子，盡可能減小金屬容器平面間的接觸以及與滅菌車之間的接觸，必要時可采用可調節式的支架
5.2.1.2.4為方便去除空氣、排冷凝水和蒸汽穿透（如桶要倒置），要明確裝載物的方位
5.2.1.2.5對于多孔/堅硬裝載物而言，控制滅菌器中物品的數量是十分重要的。需要確定**小和**大的裝載量。一個比較好的分組方法是限定適當的裝載量，包括**小裝載中**難滅菌的物品
5.2.1.2.6如果確認試驗表明物品的位置不影響滅菌效果，那么裝載方式可能是可變的
5.2.1.3多孔/堅硬裝載運行參數的確定定過程 參數* 應考慮的問題
全過程 夾套的溫度和/或壓力 夾套溫度不能超過或者明顯低于腔室的滅菌溫度。要控制溫度以避免過熱或者過冷（冷凝）。通常系重要參數。
升溫階段
真空/脈沖的次數、范圍和持續時間（如果使用）
他們決定去除多孔物品中空氣和達到適當平衡的時間。
通常是關鍵參數。
充蒸汽的正脈沖次數、范圍和持續時間（如果使用）
充入蒸汽的正脈沖是滅菌前為裝載創造滅菌條件的有效方法。通常是重要參數。
腔室加熱時間 對于飽和
蒸汽滅菌器而言，它與所供的蒸汽相關；可設報警線，對非正常的加熱時間報警。
滅菌階段
滅菌時間 每個滅菌程序均需驗證，并需監控/記錄的關鍵參數。
滅菌階段溫度設定值 這是驗證過程中確認的關鍵控制點。
滅菌階段排水暢通，或腔室溫度不受影響 每個滅菌程序均需驗證，并需監控/記錄的關鍵參數。
裝載探頭的溫度 這不屬控制參數，且在多孔/固體物品的滅菌中沒有廣泛應用。#p#分頁標題#e#
滅菌期間的腔室壓力 對于飽和蒸汽滅菌，可用以確認飽和蒸汽滅菌的條件。
是一個依賴于控制系統可能的關鍵因素。
裝載探頭**低F0 值 如采用裝載探頭，這是一個關鍵參數。
冷卻階段
干燥時間
下列因素可能會提高干燥效率：加熱、高真空、脈沖或
這些因素的組合。裝載有特定干燥要求時，它是滅菌程序的重要參數。
真空破壞速率（補氣速率） 可以設定，以保護包裝和過濾器的完整性；但不具有代表性。是可能的重要參數。
5.2.1.4濕熱滅菌的滅菌工藝及參數：依據產品（物品）的性質及對設備和滅菌的工藝驗證制定，在滅菌操作規程中規定，當驗證狀態發生變化時，必須從新確認并變更操作規程。驗證執行驗證管理規定.
5.2.2液體裝載滅菌程序(小容量注射劑**終滅菌)
封閉容器中溶液(小容量注射劑**終滅菌)的滅菌，是通過加熱介質將能量傳遞給容器內溶液來實現的。液體產品中的水提供了容器內部滅菌所需要的濕度。
5.2.2灌封液體容器類裝載的滅菌程序考慮以下因素：
5.2.2.1用蒸汽對液體容器的外表面有效地加熱，使整個裝載物具有相同的滅菌條件在確認和常規滅菌過程中，裝載物要處于同一位置
5.2.2.2在滅菌后，確定裝載有效冷卻的范圍，以保護產品的質量特征產品穩定性;容器密封的完整性，通過恰當的壓力平衡，盡可能減少容器的破損或變形;容器密封系統的接口處（藥液通道的密封口）的滅菌;
5.2.2.3容器內部的熱分布情況
5.2.2.4生物指示劑在產品處方中的耐熱性
5.2.2.5應根據加熱介質的類型（飽和蒸汽、蒸汽．）和液體容器的類型（如玻璃容器、軟袋、塑瓶）精心設計滅菌器的托盤/支架
5.2.3容器冷點的確認
容器的冷點是滅菌過程中灌封液體容器中**低F0 的部位.在驗證時確認
5.2.4液體裝載的方式
在蒸汽滅菌中，已封閉的、灌封液體容器在裝載時，應考慮以下因素：
5.2.4．1蒸汽水對裝載容器的有效穿透，使整個裝載品具有一致的滅菌條件
5.2.4．2在滅菌后，確定裝載有效冷卻的范圍，以保護產品的質量特征和促菌生長的能力
5.2.4.3恰當的壓力平衡，使容器的破損和變形減小到**小程度
5.2.4.4如果裝載容器大小不同，應明確裝載的**少和**多數量
5.2.4.5就滅菌器中滅菌的每種容器及裝載規格而言，均應通過熱穿透試驗來確認裝載的冷區及熱區。采用不同規格的密封、灌封液體的容器，進行多次試驗才能完成。在挑戰試驗期間，對將要試驗的裝載方式明確地加以定義，包括裝載密度、支架位置、層間高度和其他參數。
（3）液體裝載操作參數的確定
滅菌程序開發的一個重要方面是確定運行參數，以實現設計目標并確定它們是否屬關鍵參數或重要參數。關鍵參數與產品的安全和有效性相關。關鍵參數不合格會導致裝載拒批。
重要參數可以保證日常滅菌程序在“受控狀態”下運行。重要參數不合格需要進行調查，并有文件記錄裝載處理的合理性。下表中列出了各種參數。
無菌制劑GMP 實施指南 14 滅菌方法
227
表14-2. 液體產品的典型操作參數
階段 參數* 說明
整個程序
夾套的溫度及/或壓力
在過熱的水循環中，通常不用夾套。如果使用，夾套的溫度不應高于滅菌器腔室的溫度。
SAM 法中風扇每分鐘的轉數（例如RPM）
**低要求;風扇的故障應能啟動警報。轉速應是重要參數。
搖動/旋轉速度（例如RPM）
**低要求：需要時，搖動/旋轉應能在故障時啟動警報。
搖動/旋轉速度應看作重要參數。
過熱水循環流速
**低要求：泵的故障應啟動警報器。泵的操作應是重要參數。
加熱
腔室的水位（過熱水法） 要確定**低水位并設報警。系潛在重要參數。
腔室加熱時間
對于飽和蒸汽滅菌法而言，它與供汽相關。應設加熱時間長短的警報限度。系SAM 和過熱水法滅菌潛在的重要參數。
腔室加熱速率（例如）
在任何裝載條件下，為使加熱時間及熱分布具有重視性，應為SAM 和過熱水工藝確定其控制功能，升溫速率要考慮**差情況下裝載對英G熱量單位BTU 的要求及公用系統的能力。系潛在的重要參數。
升壓速率
對于一些使用SAM 或過熱水法的產品而言，保持特定容器的屬性（如形狀及針筒中膠塞的位置）需要有一定的速率。系潛在的重要參數。
滅菌
設定溫度點 這是驗證過程中的關鍵控制點。
滅菌時間
如果不使用裝載探頭，這是一個關鍵參數。在每個滅菌程序中都需要對這個變量進行確認/監控/記錄。
滅菌過程中腔室的壓力
可用以證實飽和蒸汽條件，應作為重要參數。對空氣加壓循環而言，這是一個由用戶定義的參數。根據所用的控制系統，它可能是飽和蒸汽潛在的關鍵參數。
滅菌期間獨立的加熱介質的溫度
如果不使用裝載探頭，這是一個關鍵參數。每次滅菌時，要監控/記錄這個溫度。
裝載探頭時間超過特定的**低溫度
可適用于有特定時間/溫度要求的產品，以代替F0 要求。這是一個潛在的關鍵性或重要參數。
裝載探頭的**低F0 值 當采用裝載探頭時，這是一個典型的控制參數。
冷卻
裝載探頭的**小F0 值 當采用裝載探頭時，這是一個關鍵參數。
裝載探頭**大F0 值 當采用裝載探頭時，這是一個關鍵參數。#p#分頁標題#e#
降溫速率（例如） 在SAM 和過熱水循環程序開發中，是一個控制功能。
降壓速率
對于采用SAM 或過熱法的滅菌程序而言，保持特定的容器屬性需要有一定的速率（例如形狀、注射器塞子的位置）。系容器完好性潛在的重要參數。
裝載冷卻時間
滅菌后，獲得一個適當的產品溫度所需要的時間，以進一步對產品進行加工（如貼簽，裝箱）。通常不是關鍵及重要參數。
5.2.4.6 濕熱滅菌的滅菌工藝及參數：依據產品（物品）的性質及對設備和滅菌的工藝驗證制定，在滅菌操作規程中規定，當驗證狀態發生變化時，必須從新確認并變更操作規程。驗證執行驗證管理規定.
5.2.5 濕熱滅菌系統的日常維護
5.2.5.1滅菌程序的開發及性能確認完成以后，需要對滅菌工藝加以監控，以保證滅菌程序處于受控的狀態。日常滅菌程序監控計劃的重要內容包括：對常規滅菌程序關鍵和重要參數的回顧檢查；確認滅菌器的適用性；制訂有效的變更控制計劃，以及校準、維修保養；以及滅菌程序的再驗證。
5.2.5.2常規放行：已經確認的標準、關鍵運行參數合格后，才能放行無菌裝載。此外要求藥典要求無菌檢查的合格結果來支持產品的放行。滅菌后數據評估應包括：
5.2.5.2.1滅菌應建立在溫度壓力曲線和飽和蒸汽曲線一致的基礎上。
5.2.5.2.2必要的熱穿透（物體內的時間和溫度）評估
5.2.5.2.3要求溫度≥121 °C，滅菌時間在相應的**小、**大部分循環時間內
5.2.5.2.4與控制測量設備對照，評價設備測量系統的測量結果（加熱時間的評估）
5.2.5.2.5物理參數的有效性評價 (F0)
5.2.6變更控制
5.2.6.1滅菌器腔室改變、產品支架、裝載排列、滅菌介質的供應和分配系統以及滅菌器運行控制模式發生改變，有必要重新進行熱分布、熱穿透或微生物挑戰試驗。設備內同一型號的零件和配件更換不屬于變更。
5.2.6.2待滅菌物質的性能、質量、體積、包裝等發生變化時也需要相關驗證。
5.2.6.3滅菌器退出使用時宜進行相關確認，以證實其上次驗證到系統退役前時間段的穩定性。
5.2.7 再驗證
5.2.7.1滅菌器應定期進行再驗證（通常為12 個月），以證實產品或滅菌程序沒有發生未檢出的變更。使用等效滅菌器對多個產品進行滅菌時，沒有必要再每個滅菌器對每一產品進行一一再驗證。
5.2.7.2再驗證也包括監控運行數據的資料回顧，以證明無偏離驗證過程所建立參數的不良趨勢或漂移.
5.3干熱滅菌:
5.3.1：概念
5.3.1.1干熱滅菌是指在非飽和濕度下（RH≠100%）進行的熱力學滅菌。干熱滅菌是利用高溫使微生物或脫氧核糖核酸酶等重要生物高分子產生非特異性氧化而被破壞，熱滅菌工藝滅菌溫度高、時間長的這一特點可使干熱滅菌同時具備除熱原的功用.
5.3.1.2 公司干熱滅菌 采用過度殺滅的干熱滅菌兼具滅菌和除熱原的功用。多用于能承受更多的熱輻射而不出現不良反應的物品。過度殺滅方法提供的無菌保證超過10-6 無菌概率和微生物耐熱性數據。而是通過冷點處FH可實現生物指示劑下降**少12 個對數單位。細菌內毒素下降≥3 個對數單位。
5.3.1.3干熱滅菌設備分為連續式和批量式：批量式干熱滅菌設備如干熱烘箱，用于玻璃、金屬器具的滅菌和除熱原，以及生產設備部件、生產器具的滅菌除熱原；連續干熱滅菌設備，如隧道烘箱，用于注射劑玻璃瓶的生產。加熱方式為對流加熱為主的熱層流加熱式干熱滅菌機等。
5.3.1.4干熱滅菌時，滅菌柜腔室內的空氣應當循環并保持正壓，阻止非無菌空氣進入。進入腔室的空氣應當經過高效過濾器過濾，高效過濾器需經過完整性測試。
5.3.1.6干熱滅菌用于去除熱原時，驗證包括細菌內毒素挑戰試驗。
5.3.1.7干熱滅菌過程中的溫度、時間和腔室內、外壓差必須有記錄。
5.3.2 干熱滅菌的驗證
5.3.2.1 驗證內容：設計確認、干熱滅菌器安裝確認、設備運行確認（空載熱分布）、性能確認、滅菌器內懸浮粒子監測試驗、除熱原驗證（內毒素挑戰性試驗）、壓差檢查（隧道風壓相對于進口、出口的壓差測試）。
5.3.2.2 依據驗證數據確定滅菌程序與裝載方式，并在操作規程中操作規定滅菌參數及裝載方式。設備及條件發生變化時從新驗證，并依據驗證變更操作規程。
5.3.3 干熱滅菌采用過度滅菌程序。
5.3.3干熱滅菌設備日常管理要點
5.3.3.1干熱滅菌、除熱原系統經過驗證之后，則需對其進行監控使其維持在“驗證”狀態、即受控狀態下。如消毒、預防性維修、工程變動控制和再驗證等計劃均是為實現此目的而制定。
5.3.3.2對于干熱滅菌設備的除熱原功能，除需采用內毒素挑戰性試驗等方法進行工藝進行驗證外，還需對干熱滅菌前的滅菌對象的內毒素量定期監控。
5.3.3.3干熱滅菌設備裝著的高效過濾器，需定期進行檢漏測試已確認高效過濾器的性能，檢漏測試一般半年一次、**低一年測試一次。
5.3.3.4連續干熱滅菌設備（隧道烘箱），則應長時間監控滅菌設備非無菌側的空氣、或通過滅菌腔室內外壓差確認非潔凈空氣未進入滅菌腔室內。
5.3.3.5儀器設備中均配有一定量的計量儀表，以便監控設備運行、使用狀態，建立良好的儀表校正制度也是確認驗證狀態得以保持的重要措置之一。
5.3.3.6為保證對驗證設備可進行良好的維護，尚需通過良好的培訓制度對操作人員進行相關培訓，以確保可按標準操作規程執行生產、設備使用過程。#p#分頁標題#e#
5.4 除菌過濾
5.4.1 基本要求
5.4.1.1定義：無菌過濾是藥品使用除菌級別過濾器,采用0．22tzm孔徑的濾膜)在無菌條件下進行除菌過濾的過程。
5.4.1.2對于熱敏性成品制劑的料液采取過濾技術去除污染的微生物以達到滅菌要求。過濾除菌的操作取決于微生物的形態、規格、生長期及其所在液體的性質。
5.4.1.3除菌級液體過濾器指在工藝條件下每cm2 有效過濾面積可以截留10-7 CFU（集落/菌落形成單位）的缺陷假單胞菌的過濾器。
5.4.1.4 除菌前必須控制被過濾產品的微生物總量。產品的微生物限度在產品工藝規程中規定。如超過限度必須經過處理達到指標后方可采取除菌過濾。
5.4.1.5過濾器盡可能不脫落纖維。嚴禁使用含石棉的過濾器。過濾器不得因與產品發生反應、釋放物質或吸附作用而對產品質量造成不利影響。
5.4.1.6 過濾器每次使用必須經過完整性確認。
5.4.1.7 過濾器使用前必須按照規定的滅菌程序進行滅菌。
5.4.2**終滅菌的產品不得以過濾除菌工藝替代**終滅菌工藝。如果藥品不能在其**終包裝容器中滅菌，可用0.22μm（更小或相同過濾效力）的除菌過濾器將藥液濾入預先滅菌的容器內。由于除菌過濾器不能將病毒或支原體全部濾除，可采用熱處理方法來彌補除菌過濾的不足。
5.4.3為采取措施降低過濾除菌的風險。過濾時安裝第二只已滅菌的除菌過濾器再次過濾藥液，**終的除菌過濾濾器應當盡可能接近灌裝點。需要對組合在一起的過濾器進行完整性測試，每一個過濾器均需要單獨進行測試。
5.4.4無菌過濾器必須進行完整性測試，其測試必須在除菌過濾工藝開始前和結束后均應進行，以確認其使用前和使用后是否有泄漏和穿孔，可以采用泡點試驗、擴散流試驗或壓力保持試驗，測試來確認其完整性。生產中過濾器完整性測試的規格標準必須同細菌截留驗證研究產生的數據相一致。測試結果要記錄。
5.4.5過濾除菌工藝應驗證
5.4.5.1驗證中應當確定過濾一定量藥液所需時間及過濾器二側的壓力。任何明顯偏離正常時間或壓力的情況應當有記錄并進行調查，調查結果應當歸入批記錄。
5.4.5.2無菌過濾驗證方案說明過濾器所允許的極端工藝參數非常重要，一旦過濾驗證過于復雜，超出了使用者的測試能力，就必須委托測試或交由濾器制造商測試（我公司尋用知名品牌的過濾材料以生產上的測試數據確定其完好性）過濾器設定物理完整性檢測的限值依據生產商提供數據確定。必須審核過濾驗證報告來確保其達到工藝的用途，其數據必須與使用者的產品和生產條件相一致。起泡點數據符合出廠標準。
5.4.5.2一旦過濾器被驗證通過后，就必須保證實際生產過程中使用相同類別的過濾器。無菌過濾器必須在每批生產后更換，對那此可以重復使用的情況必須進行合理解釋，其無菌過濾驗證必須包括**大的可處理的批數。
5.4.5.3同一規格和型號的除菌過濾器使用時限應當經過驗證，一般不得超過一個工作日。
5.4.5.4 由工藝驗證確認過濾參數，依據產品的性質在產品的工藝規程中，規定產品的除菌過濾各項參數。
5.4.5.4再驗證
5.4.5.4.1經過驗證被用于特定除菌過濾工藝的除菌過濾器，在工藝條件發生改變或者過濾器制造方面發生改變是，需要進行再驗證。
5.4.5.4.2包括但不限于下列情況，需要考慮進行再驗證：單位面積的流速高于已驗證的參數；過濾壓差超過被驗證參數；暴露時間超過被驗證的時間；過濾面積不變的情況下提高過濾量；過濾溫度改變；產品配方改變，包括濃度、pH 或電導率；過濾器的滅菌程序改變；改變過濾器的制造商，或者過濾器的生產者改變了過濾膜的配方以及過濾器的其它結構性材料
5.4.6影響過濾器性能的因素包括：被過濾物質的黏度和表面張力；PH值；被過濾物質或配方組分和過濾器的相容性；過濾壓力；過濾速度；**大使用時間；過濾溫度。
5.4.7 為保證過濾器使用過程的可追蹤，在使用時必須記錄使用前后起跑點數據、過濾溫度、過濾器前后壓力、使用時間。
5.4.8 過濾器使用后必須及時清洗，并放入2%的氫氧化鈉溶液中侵泡2小時，以除去熱源，然后用注射用水清洗**中性，立即干燥。使用前必須經過濕熱滅菌，滅菌121度30分，滅菌后按無菌設備管理在規定時間使用。
5.4.8濾過流體無菌性保證措施
5.4.8.1過濾器的生產商具備質量控制和質量保證系統以確保過濾膜和成品過濾器的質量和一致性。必須選擇世界知名平牌的產品。
5.4.8.2對人員進行培訓和監督，保證過濾器使用者應確保產品/過程控制（如，操作參數，微生物污染水平控制）到位。
5.4.8.3 依據供應商提供的起泡點參數。按規程進行測試。符合要求后方可進行無菌過濾。起泡點參數在操作規程中確認，更換廠家時變更。
5.4.9產品潤濕完整性測試
5.4.9.1測試結果應與在同一種膜上使用濾芯制造商推薦的參考潤濕流體得到的測試數據相對比，來確定使用產品潤濕的規范。這個規范然后非直接地關聯到濾膜的細菌截留能力。
5.4.9.2產品潤濕完整性數值和參考流體潤濕完整性數值之間的不同是由兩者在測試氣體的溶解性、擴散常數和表面張力上的不同引起的。
5.4.9.3將其與現有標準相比較，或是定期測量起泡點比。在有些應用中，應避免工藝流體與潤濕流體的混合，因為產品的殘留物或是兩種液體的相互反應可能會阻礙濾膜完全和穩定的潤濕。#p#分頁標題#e#
5.4.10自動完整性測試儀器
5.4.10.1有些手動完整性測試方法需要下游操作，可能危害系統的無菌性。自動完整性測試儀器從濾芯的上游非無菌側進行完整性測試，回避了下游污染的風險。使用儀器可保證在完整性測試過程中無菌性不受影響。
5.4.10.2完整性測試裝置的確認
5.4.10.2.1完整性測試裝置的確認與確認其它工藝測試設備類似。完整性測試裝置的確認從該裝置的研發開始，由其制造商進行。
5.4.10.2.2設計確認和裝置研發文件由制造商準備。這些文件包括在過濾器使用者驗證文件中。運行確認該包括裝置的主要功能.
5.4.10.2.3運行確認不一定能涵蓋功能和設置的所有可能的組合。因此風險評估應該包括主要功能，例如：作為裝置主要功能的試驗程序；錯誤條件的探查及出錯信；數據處理，正確的數據輸入和輸出以及避免錯誤的選項；測試方法本身的驗證（準確度和限度）
5.4.11風險評估與再驗證
5.4.11.1經過驗證被用于特定除菌過濾工藝的除菌過濾器，在產品、工藝條件發生改變或者過濾器制造方面發生改變時，需要對過濾器的完整性進行風險評估，必要時應進行再驗證。
5.4.11.2風險評估考慮要點包括但不限于：
l 5.4.11.2.1同一產品或者同一產品家族的產品，表面張力數值可能發生的變化（如，活性成分的濃度為一個范圍而不是固定數值的情況，表面活性劑濃度變化，有機溶劑含量改變等）。
l 5.4.11.2.2工藝過程中，是否經常對照完整性檢測數值與工藝下游的無菌檢測結果，如果發現有無菌檢測的陽性結果，應當重新評估工藝驗證的有效性。
l 5.4.11.2.3過濾壓差超過被驗證參數
l 5.4.11.2.4過濾面積不變的情況下提高過濾量
l 5.4.11.5單位面積的流速超過驗證參數
l 5.4.11.2.6產品配方改變，包括濃度、pH 或電導率
l 5.4.11.2.7過濾器的滅菌程序改變改變過濾器的制造商，或者過濾器的生產者改變了過濾膜的配方
5.4.12 過濾器的滅菌
5.4.12.1除菌過濾工藝的重要前提，就是對過濾器本身的正確滅菌不適當的滅菌操作，可能造成過濾器因為過高的溫度、過大的壓差或者結構材料的降解而損壞。
5.4.12.2使用過濾器生產商建議的滅菌參數.
5.4.12.3采用濕熱滅菌
l 5.4.12.3.1 溫度設定。通常溫度高于121℃,30分。
5.4.12.3.2 包裹物。過濾器滅菌時的包裹物應當足以形成保護屏障，防止過濾器滅菌后被再次污染；同時，在滅菌過程中，又要滿足從過濾器中釋放的空氣和滅菌用蒸汽通過的要求。
5.4.12.3.3滅菌周期開始階段的預真空設置，預設置真空參數，以利于空氣排出和蒸汽穿透；
l 5.4.12.3.4滅菌過程中，應對過濾器進行適當的支撐，以防止過濾器變形；
l 5.4.12.3.5過濾器應直立放置，以利于冷凝水的排流；
l 5.4.12.3.6過濾器的進口和出口均應開啟，以防止滅菌過程中產生過大壓差；
l 5.4.12.3.7 緩慢排氣是值得考慮的（類似液體滅菌的操作），以防止在冷卻階段給過濾器施加過大的壓差；
l 5.4.12.3.8滅菌完成后，過濾器應當盡快被移出滅菌器，防止腔體內熱空氣對過濾器的潛在氧化傷害。
5.5 氣體除菌過濾器
5.5.1氣體除菌過濾器的選擇：截留能力；完整性檢測；過濾流速和通量；材料和構造；水阻塞的清除（氣體過濾器在應用中會因各種原因發生與水或者水基溶液直接接觸的情況，從而影響過濾器的表現。疏水性越強，所需要的吹干時間越短）是否有控制冷凝水的設計。
5.5.2過濾器的重復使用
5.5.2.1疏水性氣體除菌級過濾器是被重復使用或者稱為被長期使用的。過濾器的使用時需要參考生產商提供的使用手冊，重點考慮過濾器可以耐受的累積滅菌周期和正確的滅菌操作過程，防止因過濾器超限度使用而危害無菌生產過程。
5.5.2.1使用時不能只根據生產商提供的實驗室模式條件下的數據確定過濾器的實際使用期限，需要考慮實際工藝條件的影響。
5.5.2.3選擇的重復/長期使用的方法如下，特別注意下列方法的風險是逐步增加的，使用時應當根據具體的使用工藝要求進行風險評估和選擇。
5.5.3 使用范圍
5.5.3．1 濾過氣體與**終無菌產品或者相關設備的重要表面相接觸的，需要**嚴格的截留要求。如，無菌灌裝機的壓縮空氣過濾，無菌原液儲罐的通氣過濾器和凍干設備或
滅菌鍋的真空破除過濾器。針對此類應用的氣體過濾器應通過液體微生物挑戰實驗，其物理完整性檢測需要與液體微生物挑戰實驗關聯。（
5.5.3.2中等要求為濾過氣體不直接與無菌藥品的暴露表面接觸的，包括很多中間步驟的處理。此類應用的氣體過濾器應當通過氣溶膠微生物挑戰實驗，其物理完整性需要與氣溶膠微生物挑戰實驗關聯。
5.5.3.3對于只要求降低微生物污染水平的應用，是相對要求**低的。因為通常都與對高效空氣過濾器（High Efficiency Particulate Air filter, HEPA）的要求類似，所以這類過濾器一般用分散的油氣溶膠進行挑戰，建立截留能力，即被接受。
5.5.4氣體除菌過濾器的管理同液體過濾器。
